CARIOTIPO 47, XY, + MAR E IMPLICACIONES EN LA ESTERILIDAD MASCULINA
Dorado, M. (1); Rodríguez, A.(2); Hebles, M. (2); Sánchez, P. (2); Migueles, B. (1); González, M. (1); Aguilera, L. (1); Cruz, N. (2); Sánchez, F. (2) (1) Fundación Guadalquivir de Investigación Médica. Sevilla. 41010. España (2) Clínica Ginemed, Sevilla, 41010 España.
mdorado@ginemed.es
Resumen: El cromosoma marcador es un pequeño fragmento cromosómico indeterminado que podemos encontrar al realizar un cariotipo. Para poder asesorar al paciente es importante conocer su origen y su identificación.
En el caso que nos ocupa la pareja se realizó el cariotipo, entre otras pruebas, al entrar en estudio por esterilidad. El seminograma resultó severamente alterado. El cariotipo del varón presentó la existencia de un pequeño cromosoma marcador, el cual aparecía también en el padre, descartando así la aparición de novo. La pareja realizó un ciclo de FIV con resultados negativos.
Los marcadores cromosómicos heredados se asocian mayoritariamente a fenotipo normal. Se transmiten habitualmente por vía materna, lo que sugiere una fertilidad reducida en los varones. En nuestro caso el paciente lo había heredado del padre, el cual no parecía tener una fertilidad reducida al tener 3 hijos y ningún aborto. El hecho de que el paciente sí tuviera alterado el seminograma podría deberse a que los marcadores son muy heterogéneos y se pueden comportar diferente de una generación a otra.
Palabras clave: Cromosoma marcador, mar, esterilidad, cariotipo.
CARIOTYPE 47 XY, +MAR IMPLICATIONS IN MALE FERTILITY
Summary: The marker chromosome is a small part of an unknown chromosome that we can find doing a karyotype. In order to assess the patient it is important to know their origin and identification.
In this case a couple was asked for a karyotype as a routine in a fertility study. The semen analysis was found to have a high degree of abnormalities. The man’s karyotype had a marker chromosome. In the family study the man’s father had the same chromosome so we reject the possibility of “de novo” origin. The IVF cycle resulted in no pregnancy.
The hereditary marker chromosomes mostly are associated with normal phenotype. Usually it is maternally transmitted and is expected to reduce fertility in males. In our case the patient inherited from his father, who had three sons with no miscarriages, so it was not suspected that he had any problem in fertility. The fact that the patient has an abnormal semen analysis may be because the markers are heterogeneous and can express in a different way from one generation to other.
Key words: marker chromosome, mar, sterility, cariotype
INTRODUCCIÓN
El cromosoma marcador es un pequeño fragmento cromosómico. Para realizar un asesoramiento genético adecuado es importante conocer su origen y su identificación. La incidencia en la población varía de 0.14 a 0.72 por cada 1000 nacidos (Tânia M. Vulcani-Freitas et al., 2006). Aproximadamente el 40% tienen un origen familiar. Los más frecuentes corresponden al grupo de pequeños marcadores derivados de cromosomas acrocéntricos: der (15) y der (22) (Cristina Hernando Davalillo et al.,2005).
Pareja que acude a nuestro centro por esterilidad primaria de tres años. La mujer, de 35 años, presenta una exploración ginecológica y una analítica hormonal normales. En la exploración del varón, de 28 años, observamos un pequeño varicocele bilateral y un seminograma alterado en concentración, movilidad y morfología. No refiere historial de paperas. Aporta un informe de malformación vascular cerebral con accidente vascular cerebral (AVC). Informa además de la existencia de un sobrino con malformación vascular cardiaca.
Se realiza estudio cromosómico de ambos miembros de la pareja. El diagnóstico cromosómico se lleva acabo a través del cultivo de linfocitos de sangre periférica, en medio PB max, los cuales estuvieron en cultivo 72 horas a 37ºC. Transcurrido este tiempo se agregaron 350 microlitros de colchicina durante 90 minutos, posteriormente se trató con solución hipotónica KCl (0.075 M), y se fijaron con solución 3:1 de metanol: acético. Se realizaron las extensiones sobre portaobjetos, se tiñeron con Giemsa y se realizó el estudio cromosómico con la técnica de bandas G. Se analizaron 20 metafases de cada paciente. La paciente obtuvo un cariotipo normal 46, XX. El paciente presentó un cariotipo 47,XY, +mar bisatelitar en todas las metafases (figura 1).
Figura 1: Cariotipo del paciente 47, XY, +mar
Se solicitó sangre periférica de los padres del varón para realizar el estudio cromosómico. La madre obtuvo un cariotipo normal mientras que el padre presentó igualmente un cromosoma marcador.
Debido a los problemas de malformación vascular cerebral sufridos por el paciente se decide profundizar en el cromosoma marcador. Realizamos FISH en sangre periférica con las sondas CEP 15, CEP 13/21 y CEP 14/22 para la determinación del cromosoma marcador. Se observó hibridación normal para las sondas CEP 15 y CEP 13/21. Se observaron 5 señales de hibridación para la CEP 14/22 (figura 2). Concluimos que el cromosoma marcador estaba constituido por al menos el centrómero de los cromosomas 14 y 22. A su vez realizamos un cariotipo a la hermana del paciente, que tiene un hijo con malformación vascular cardiaca. Éste fue normal, por lo que descartamos que los problemas sufridos por el sobrino estuvieran relacionados con el cromosoma marcador.
Figura 2: FISH sonda A-Satélite 14-22
Llegados a este punto los pacientes deciden no seguir el estudio para saber si el cromosoma marcador es solo la región centromérica o si participa material procedente del brazo q de alguno de los cromosomas.
La pareja entra en ciclo de reproducción asistida (ICSI) por factor masculino severo. La paciente es estimulada mediante protocolo largo con agonistas. El día de la punción se obtienen 10 ovocitos. Los 5 embriones obtenidos fueron de mala calidad y se bloquearon en día +2 a +3. La transferencia se realizó en día +3 no obteniéndose un resultado positivo.
DISCUSIÓN
Los fenotipos asociados a los cromosomas marcadores son muy heterogéneos (Urioste M et al., 1994) y tan sólo el 33,8% están correlacionados con síndromes clínicos definidos (Liehr T et al., 2004). Este efecto fenotípico depende de diversos factores: tamaño del cromosoma marcador, presencia o ausencia de eucromatina y satélites, grado de mosaicismo, origen de novo o familiar y posibilidad de disomía uniparental. Por tanto realizar un asesoramiento genético es muy complicado.
En nuestro caso el paciente había heredado el cromosoma extra por vía paterna, el cual presentaba un fenotipo normal al igual que nuestro paciente. La diferencia encontrada corresponde a la infertilidad que sufre nuestro paciente, muy dañada, lo que hace muy difícil la reproducción por vía natural. Consecuencia que no sufre el parental puesto que tuvo 3 hijos de forma natural. Con respecto a los problemas vasculares sufridos tanto por el paciente como por el sobrino parecen no estar relacionados con dicho cromosoma extra, pues la hermana del paciente presentó un cariotipo normal.
Un marcador cromosómico con satélites tiene un mejor pronóstico que uno sin satélites (10,9% vs 14,7%; Djalali M et al., 1990), que es el caso de nuestro paciente (presenta un cromosoma marcador bisatelitar).
En nuestro paciente el cromosoma extra está compuesto por el centrómero de los cromosomas 14 y 22 como ya habíamos comentado. Según Crolla (Crolla JA et al., 1998) en el 16% de los casos que derivan del 14 cursan con infertilidad (Crolla JA et al., 1998) y retraso en el desarrollo. Con respecto al 22 presenta fenotipos muy heterogéneos y el riesgo es más elevado (Viersbach R et al., 1998 y George AM et al., 2002), sobre todo en los casos de novo.
Referencias
Cristina Hernando Davalillo. Cacterización de anomalías cromosómicas en diagnóstico prenatal y postnatal mediante técnicas de citogenéticas molecular [Tesis doctoral] 2005
Crolla JA, Long F. FISH and molecular studies of autosomal supernumerary marker chromosomes excluding thoses derived from chrmosome 15 and 22: Results of 26 new cases; Am J Med Genet 1998;75:355-66
Djalali M. The significance of accesory bisatellited marker chromosomes in amniotic fluid cell cultures. Ann Genet 1990; 33:141-5
George AM, Hallan L, Olei P, McGaughran J. Prenatal diagnosis of partial tetrasomy 14: a case study. Pregnat Diagn 2002;22(2):127-3
Liehr T, Starke H: Small supernumerary marker chromosome (sSMC) in human. Cytogenet Genome Res 2004;107: 55-67
Tânia M. Vulcani-Freitas, Vera L. Gil-da- Silva-Lopes, Marileila Varella-Garcia, Andréa T. Maciel-Guerra. Infertility and marker chromosomes: Application of molecular cytogenetic techniques in case of inv dup(15). J Appl Genet 2006;47:89-1
Urioste M, Vicedo G, Sanchis C, Villa A,Ludeña P, Hortigüela JL, Martínez- Fríaz ML, Fernández- Piqueras J. Dynamic mosaicism involvining an instable supernumerary der(22) chromosome in cat eye sindrome. Am J Med Genet 1994;49: 77-2
Viersbach R, Engels H, Gamerdinger U, Hansmann M. Delineation of supernumerary marker chrmosomes in 38 patients. Am J Med Genet 1998;76(4):351-8